Laboratoire UR 2496 Pathologies, Imagerie et Biothérapie Orofaciales

La sphère orofaciale, et en particulier la bouche, est sujette à de multiples pathologies chroniques, telles les caries et les inflammations de la gencive et de la mâchoire. Elle est aussi affectée par de nombreuses maladies génétiques rares, qui peuvent avoir des effets locaux ou perturber l’ensemble de notre corps. Les dommages causés par ces pathologies constituent un fardeau considérable pour une grande partie de la population. Il reste encore beaucoup à faire pour mieux connaître ces maladies afin de proposer des traitements innovants, plus efficaces et moins intrusifs.

Dans ce contexte, notre équipe s’intéresse principalement aux mécanismes responsables des anomalies de minéralisation de la dent et de ses tissus d’ancrage, ainsi que des os du crâne et de la face. Notre objectif est d’utiliser les connaissances acquises pour proposer des solutions thérapeutiques concrètes aux patients.

Cette approche translationnelle est développée selon 2 axes complémentaires :

1. Pathologies orofaciales

L’objectif de cet axe est d’étudier les mécanismes sous-jacents aux pathologies orofaciales chroniques, qu’elles soient prévalentes (parodonties) ou rares. Une attention particulière est accordée à la parodontite car ces pathologies constituent un réel fardeau pour la population adulte, de plus en plus de preuves indiquant qu’elles ont un impact négatif sur les conditions systémiques

1.1 Parodontite et inflammation (Marjolaine GOSSET - Jerome BOUCHET)

Les parodontites se caractérisent par une destruction inflammatoire chronique des tissus d’ancrage de la dent en réponse à une infection par certaines bactéries spécifiques parodontales.

Notre premier objectif est de caractériser le rôle des médiateurs de l’inflammation, tels que la NAMPT / Visfatin et de l’inflammasome NALP3, dans le remodelage physiologique de l’os alvéolaire et dans sa résorption induite par la bactérie Porphyromonas gingivalis, au cours des parodontites et des péri-implantites. Ces travaux s’appuient sur notre grande expertise en culture primaire des cellules osseuses, sur les modèles expérimentaux de parodontite chez le petit animal mais également sur des collections biologiques mises en place par les chercheurs cliniciens en parodontologie de notre équipe. Ces travaux sont indispensables pour identifier des biomarqueurs attendus pour le dépistage précoce de ces maladies invalidantes mais également de cibles thérapeutiques spécifiques qui font défaut à ce jour.

Notre deuxième objectif consiste à étudier les conséquences de la parodontite sur les processus inflammatoires à distance. Notre approche porte sur la détermination des liens entre la parodontite et les maladies inflammatoires systémiques (polyarthrite rhumatoïde (PR), obésité, maladies intestinales inflammatoires (MICI)) et leurs comorbidités (troubles du sommeil) pour lesquelles nous interagissons avec différents services médicaux (cardiologie, gastroentérologie, troubles du sommeil). Notre laboratoire est en particulier impliqué dans le RHU ivasc (https://www.ivasc.eu/; Pr Philippe Bouchard, Pr Marie-Laure Colombier, Pi : Pr Gabriel Steg) et dans l’étude clinique Periogut (Dr Hélène Rangé, PI : Pr Harry Sokol).

1.2 Maladies génétiques et métabolisme minéral (Claire BARDET)

Cet axe de recherche vise à mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques qui conduisent à une perturbation des processus impliqués dans la minéralisation de l’os et de la dent. Parce que les tissus dentaires, contrairement à l’os, ne sont ni remodelés ni impliqués dans l’homéostasie minérale, leur étude est intéressante pour identifier des marqueurs pathologiques ou explorer les mécanismes dans le contexte de maladies génétiques affectant les os, le rein et la dent. Depuis de nombreuses années, le laboratoire a contribué à une meilleure compréhension des anomalies de minéralisation associées à l’hypophosphatémie liée à l’X, en lien étroit avec le Centre national de référence Maladies rares liées au métabolisme du phosphore et du calcium (sites.google.com/site/cdrpariscalciumphosphore; OSCAR/ Pr Chaussain, Pr Linglart).

D’autres maladies génétiques affectant le métabolisme minéral sont à l’étude et nous avons mis en évidence une association directe entre des mutations des gènes des claudins 16 et 19 chez des patients atteints d’hypomagnésémie familiale et une amélogenèse imparfaite, confirmant ainsi l’existence d’un axe émail-rein comme suggéré précédemment par la découverte de mutations du gène FAM20A. D’autres gènes sont actuellement à l’étude à partir de cohortes de patients dont le gène de la Claudin 10 responsable du syndrome de HELIX ou le gène GNAS associé aux Pseudohypoparathyroidies.

1.3 Diagnostic moléculaire des anomalies isolées de structure dentaire (Céline GAUCHER).

Pour répondre à la demande des malades portant des anomalies de structure dentaire non-syndromiques et en en miroir à notre activité de recherche sur les anomalies oro-faciales associées au métabolisme phosphocalcique, nous avons développé avec le laboratoire de diagnostic moléculaire de l’hôpital Cochin (Pr Michel Vidaud) des puces diagnostiques pour ces maladies. Le laboratoire travaille sur la caractérisation des anomalies dans certains modèles murins ou cellulaires associées à ces pathologies rares.

2. Régénération craniofaciale

L’objectif de cet axe est de développer et de caractériser un « substitut de tissu » formé avec des cellules mésenchymateuses de la pulpe dentaire pour la réparation de lésions dentaires et cranofaciales.

2.1 Cellules pulpaires pour l'ingénierie tissulaire (Anne POLIARD - C CHAUSSAIN)

Les cellules stromales mésenchymateuses de la pulpe dentaire, les cellules souches de la pulpe dentaire (DPSC) proviennent de la crête neurale qui, au cours du développement, donne naissance à la majorité des tissus squelettiques de la région cranofaciale. Nous formons des « substituts tissulaires » via l’ensemencement de DPSC dans des matrices de collagène de densité variable en fonction du type de tissu à réparer. Cette population de cellules multipotentes constitue un matériau de choix accessible pour régénérer le tissu pulpo-dentinaire de la dent mais également le craniofacial lésé, grâce à leur origine embryonnaire mais également à leurs propriétés immunomodulatrices et angiogéniques. Notre modèle d’étude de la réparation et régénération osseuse craniofaciale est le défaut critique de calvaria.

Afin de mieux comprendre l’efficacité de nos substituts tissulaires dans un contexte de fortes contraintes mécaniques telles que les os de la mâchoire ou du visage, ou pathologique, nous développons aussi des modèles de réparation de lésions (modèles de lésion pulpaire, défaut mandibulaire). Nous utilisons aussi des DPSC de souris fluorescentes pouvant être suivies par une imagerie par microscopie à deux photons et à fluorescence afin de déterminer le rôle exact et le devenir des DPSC implantés (différenciation ou effet paracrine) dans la production d’un tissu fonctionnel. Ces cellules sont isolées à partir de souris Wnt1CRE-RosaTomato, dans lesquelles toutes les cellules dérivées de la crête neurale expriment la fluorescence de la protéine Tomato. D’autre part, nous avons développé une nouvelle lignée de cellules souches pluripotentes à partir de blastocystes des mêmes souris Wnt1CRE-RosaTomato, dont l’efficacité, une fois engagée dans un phénotype de mésenchyme dentaire, est comparée à celle des DPSC pour les substituts de tissus, ce qui nous permet contourner la limite du nombre de cellules souches pouvant être obtenue à partir de tissu adulte.

À long terme, les données obtenues dans ce modèle de souris pourraient être transférées aux cliniques humaines en utilisant des cellules souches pluripotentes induites.

2.2 Transfert clinique (Sibylle VITAL - Tchilalo BOUKPESSI)

Le but ultime de cet axe étant de réparer les lésions dentaires et cranio-faciales, nous nous concentrerons sur le transfert de nos données de base vers la pratique clinique. Dans ce contexte, notre objectif est d’adapter le matériau de soutien cellulaire de nos substituts de tissus à une ingénierie osseuse ou pulpaire de niveau clinique en termes de maniabilité, de signalisation, de densité et d’élasticité. Notre équipe a développé une solide expertise en modèles précliniques où nous avons montré que l’implantation du substitut tissulaire est capable de favoriser la réparation des lésions (modèles murins de lésion de la pulpe ou des os).

Pour avancer vers la clinique, nous avons développé un modèle de lésion pulpaire sur mini-porc afin d’évaluer le substitut pulpaire dans un contexte préclinique. Le transfert clinique de nos données est facilité par notre lien fort avec les cliniciens des hôpitaux publics leaders de notre équipe et fortement impliqué dans la recherche, qui nous permet d’envisager une mise en œuvre future de banques de cellules DPSC. En parallèles, les mécanismes qui sous-tendent la réparation pulpo-dentinaire sont étudiés dans des modèles de lésions pulpaires en partenariat avec la société SEPTODONT.

Ces approches impliquent une étude spécifique des différents tissus minéralisés, en particulier du rôle des interactions réciproques entre les cellules et leur environnement (« matrice »). Notre laboratoire a acquis une expertise reconnue sur l’étude des tissus « durs », notamment grâce à une plateforme d’imagerie Micro-scanner haute résolution faisant partie de la Plateforme d’Imagerie du Vivant Paris Descartes.

Plateforme

Enseignements

Organigramme

Coordonnées

Laboratoire UR 2496 Pathologies, Imagerie et Biothérapie Orofaciales
Bureau 224 – 2ème étage
1 rue Maurice Arnoux
92120  Montrouge
Accès
Directrice: Professeur Catherine CHAUSSAIN
Directeurs adjoints:
Claire BARDET
Lotfi SLIMANI
secretariat.ea2496@odontologie.parisdescartes.fr
Téléphone : +33 1 58 07 67 24